Die Ursachen der primären RLS-Form sind bislang noch nicht vollständig erforscht. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Störungen des Gehirnstoffwechsels an der Entstehung des primären RLS beteiligt sind.
Eine entscheidende Rolle bei der Entstehung des RLS spielt Untersuchungen zufolge der körpereigene Botenstoff Dopamin. Das vor allem im Gehirn gebildete Dopamin ist unter anderem für die Kontrolle und Steuerung von Bewegungen zuständig. Es wird vermutet, dass es bei RLS-Patient:innen zu einer Störung des körpereigenen Dopamin-Systems kommt, die die RLS-typischen Beschwerden auslöst.